Orvosi Hetilap, 1953. március (94. évfolyam, 9-13. szám)

1953-03-01 / 9. szám - EREDETI KÖZLEMÉNYEK - Kováts Ferenc - Eidus László - Lányi Miklós: A tüdőgümőkór isoniktinsavhydrazid kezelésének klinikai laboratóriumi problémái

ORVOSI HETILAP 1953. 9. vizes öblítés után enyhén bázikus alkoholos m­e­hlénkék­­kel kezeljük a preparátumot. Lemosás és szín­elenítés 1% nátriumhidroszulfittal. Újból gyorsan lemossuk és igen rövid időre festjük. Metanil-sárga »Geigy«­­ecsinoldatkeverékkel, majd mosás nélkül szűrőpapírral borítjuk a lemezeket. Ez a festési eljárás a Zieh! sze­rint sav- és alkoholállóan vörösre festődő mikobaktériumok mellett kimutatja a nem sav-alkohol rezisztens alakokat is, melyek metilénkék oldattal kékre festődnek. Az egyéb baktériumok, valamint a mikobaktérium-jellegüket vesztett Koch bacilusok sárgára festődnek. Mind az egyik, mind a másik festési módszerrel 21 napos, de méginkább 30 napos inkubáció után az INH gátló töménységének 10-szeresét tartalmazó csövekben is jelentős kordképződés volt kimutatható, ami arra utal, hogy az aránylag magas töménység ellenére a baktériumok nem vesztették el sav­alkohol rezisztenciájukat és szaporodási képessé­güket. Ezt követően INH 1%-os és 1%v-os oldatába gümőbacilusokat kevertünk. A szuszpenzióból na­ponta 1 — 1 cseppet kivettünk és mindkét festési mód­szerrel megfestettük. Azt láttuk, hogy 10 napon belül a baktériumokon még az 1%-os INH töménység sem okoz semminemű festődési eltérést. Jól értékelhető eltérést csak 20 nap után észleltünk, amikor a baci­lusok kordjai láthatóan szétesőben voltak és igen nagy számban jelentek meg a sav, és al­koholállósá­­gukat elvesztett kék, illetve sárgafestődésű alakok. Mindkét fajta szuszpenzióból 10 napon belül naponta, többszöri gondos mosás után, átoltást végeztünk Sula táptalajra. Három hét alatt ezekben a sub­­kultúrákban nem volt növekedés. Ezek a bacillusok tehát in vitro szaporodási**képességüket — legalább is részben — elvesztették. Állatoltásos kontrollt nem végeztünk, az irodalmi adatok azonban streptomy­­cinnel kapcsolatban sokszor rámutattak arra (4, 20), hogy a festődési zavar és a kémcsőben való szapo­rodási képtelenség egyáltalán nem jelenti a pathoge­­nitás elvesztését. Ezzel a kérdéssel kapcsolatban arra is rámutattak a német irodalomban Weichsel és Dimmling (24) — amit magunk is igen sokszor tapasztaltunk —, hogy az ilyen bacilusok, ha makro­­kolónia képzésére már nem is, de mikrokolónia kép­zésére még mindig képesek. Itt kapcsolódik talán a kérdésbe a tenyésztéses dúsítási eljárás, amelynek segítségével olyankor is kapunk eredményt, ahol a hathetes, makrokolóniás tenyésztés — éppen az anti­­tuberkulózus kezelés miatt — negatívan végződött. (6, 9, 9.) Mint említettük, az INH hatásvizsgálatánál a 21. napon történt makroszkópos leolvasás negatív eredménye mögött a cső üledékében mikroszkópos szaporodás jeleit lehetett felfedezni. Nem volt tehát meglepő az, hogy további 3—4 hét után azokban a csövekben, melyek az INH gátláshoz elégséges mennyiségének többszörösét tartalmazták, makro­­kolóniák fejlődtek. Ez volna az a jelenség, amit elő­ször Knox, Mclean, Robson úgy írt le, hogy a gümő­­bacilusoknak az INH-val szembeni érzékenysége az inkubáció idejével fordított arányban áll (15), amire később Füst is utalt. (10). Az ilyen körül­mények között kifejlődött telepeket újabb INH tar­talmú médiumokba oltva megállapíthatjuk, hogy a szerrel szemben érzékenységük csökkent,­­tehát rezisz­­tensekké váltak. Emelkedő INH töménységet tartal­mazó táptalajon sikerült kétszeri átoltással 14 hét alatt egy több mint 60-szorosan rezisztens törzset kialakítani. Ez a törzs többszöri, INH-t nem tartal­mazó táptalajon való átoltás során sem vesztette el rezisztenciáját. (7) In vitro vizsgálataink alapján nem látjuk bizo­nyítva az INH erőteljes baktériumölő hatását, még a gyógyszer aránylagosan magas töménysége mellett sem. A gümőbacilusra kifejtett INH hatás jellege igen jelentős bakteriosztázis, amellyel szemben azon­ban gyors ütemben rezisztencia alakul ki. A gyógyszer in vivo hatékonyságára vonatkozó­lag utalunk Solymosi és Szűcs kartársakkal végzett állatkísérleteinkre. (16) E kísérletben 325 g átlag­súlyú tengeri malacokat 0,25 mg nedves súlyú H37Rv törzzsel fertőztük a hal­­­ágyékhaj­latban. A 20 napi várakozási idő után az állatok gyomorszondán át 20 mg/kg Rimifon, illetve Isonicid oldatot kap­tak. Az adagolt INH mennyiség megfelelt Moeschlin és Demiral, valamint előző kísérletünkben használa­tos átszámítási mód szerint 10 mg/kg embergyógyá­szati adagnak. A kezelt állatokban a folyamat az erős fertőzés ellenére nem terjed túl a helyi nyirok­csomókon, azokban is csak regresszív elváltozásokat láttunk. Állatkísérleteinkben a magyar Isonicid és a külföldi Rimifon között semmiféle hatáskülönbséget nem láttunk. Előző kísérleteinkkel összevetve az INH-t mind a PAS-nál, mind a streptomycinnél ha­tásosabb antituberkulotikumnak véljük kísérletes ten­gerimalac tuberkulózisban. A felboncolt állatok szer­veiből Su­a-féle táptalajra leoltásokat is végeztünk. A kontrollállatokkal ellentétben az INH-t kapott álla­tok szerveivel (nyirokcsomó, máj, tüdő, lép) oltott csövek egy kivételével sterilek maradtak .Ez utóbbiba az INH kezelés 44. napján interkurrens ok miatt el­hullott állat nyirokcsomóját oltották. Makrokolóniák itt sem fejlődtek, csupán a lecentrifugált üledékben találtunk jól fejlett kordokat. Toxikológiai vizsgálatok szerint a kísérleti álla­tok viszonylag nagy adagokat jól tűrnek. Egereknél az Lr150, vagyis a kísérleti állatok felének pusztulása egyszeri 200 milligramm/kg adagnál következett be. Eszerint az egerek toxikus adagja a szokásos napi terápiás dózisnak kb. 40-szerese. A patkányok ennél is jobban tűrik a gyógyszert. Tengeri malacok idült toxicitási vizsgálatait napi 20 milligramm/kg per­­orális adagokkal végeztük 10 héten át. Munkatár­sunk, Solymosi szövettani vizsgálatai alapján ez a kezelés a parenchimás­ szervekben semmiféle toxikus elváltozást nem okozott. Farmakológiai vizsgálatok szerint, melyeket Fekete Balázzsal végeztünk, az INH az atropinéhoz hasonló, de lényegesen gyengébb broncholitikus ha­tást fejt ki. Egyéb szerűen ilyen hatás nem látható: nyúl izolált bélkacsán az acetilkolin hatását nem gátolja, kutyák bélmezilítását, vérnyomását, kísér­letileg fokozott nyálszekrécióját nem csökkenti, midriázist nem okoz. A gyógyszer vízben jól oldódik (kb. 2,5%-os arányban), felszívódása ennélfogva jó. Három tab­letta (0,15 g) perorális beadását követően a vérszint 2—3 óra múlva 4—6 rr­ikrogramm/ccm-t ért el. Az átlagos vérszint ennél alacsonyabb. Folyamatos

Next