Orvosi Hetilap, 1958. szeptember (99. évfolyam, 36-39. szám)
1958-09-07 / 36. szám - Lempert Károly: A kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás összefüggésének néhány kérdéséről
V/V * vu* alj JL XUi&X JlO*J*J* vu. Sajnos, a gyógyszerkémiában az ilyen analógia-következtetéseknek is megvannak a korlátai, főleg kvantitatív tekintetben, pl. még közel rokon vegyületek sorozatán, így a homológ sorozatokon belül sincs kellő alapunk annak előre való megállapítására, hogy melyik vegyület lesz adott gyógyszerhatás szempontjából optimális, de ettől eltekintve is érhetik meglepetések a kutatót: nem ritkán a szerkezet minimális megváltoztatása, mely szerveskémiai szempontból szinte el is hanyagolható, nemcsak hogy megszűnteti a gyógyszerhatást, hanem egyenesen éppen ellentétes, antagonisztikus hatást hoz létre. Ki hitte volna pl., hogy a Nalorphin (3a), mely a morfintól (3b) csak abban különbözik, hogy egy metil-csoport helyett allil-csoportot tartalmaz, éppen az egyik legaktívabb morfin-antagonistánk lesz? Annak, hogy a kémiai szerkezet és gyógyszerhatás összefüggései ma még ennyire nem világosak, oka az, hogy a hatás determinálásában igen sok tényezőnek van szerepe, minthogy a rendszerek, melyeken a gyógyszerhatás megnyilvánul, igen bonyolultak, és ezért a gyógyszerhatás több folyamat eredménye. Melyek ezek a folyamatok? 1. Transzportfolyamatok. A gyógyszernek az applikáció helyétől a véráram segítségével, diffúzió, adszorpció útján stb. el kell jutni az effektor sejthez. Itt tehát fizikai és fizikokémiai folyamatokról van szó. 2. A tulajdonképpeni hatás. A gyógyszer kölcsönhatásba lép az effektor sejttel, ill. annak meghatározott strukturális elemeivel, interferál ezek normális működésével. 3. A szervezet reakciója. A bevitt testidegen anyagok a szervezetben eliminációs folyamatokat (biokémiai átalakítás, detoxifikáció, kiürítés) váltanak ki. Előfordulhat az is, hogy nem maga a gyógyszerként bevitt vegyület, hanem ennek valamely átalakulási terméke fejtiki a hatást, mint pl. a Paludrin esetében, ahol a tulajdonképpeni maláriaellenes ágens egy a Paludrinból két hidrogénatom elvételével keletkező metabolit (1). Érdekes kísérletek történtek arra vonatkozóan, hogy ezt a jelenséget pl. rákellenes szerek esetében az elektivitás növelésére használják fel. Az eljárás elve az, hogy a gyógyszer valamely önmagában inaktív származékát állítjuk elő, melyből azonban az organizmusban enzimatikus úton a hatásos komponens felszabadul (ún. látens gyógyszerek), mégpedig olyan származékot igyekszünk találni, mely éppen azokra az enzimekre érzékeny, melyek a tumorszövetekben nagyobb mennyiségben vannak jelen, mint az egészségesekben, és ezzel elérjük, hogy a hatásos komponens éppen a tumorszövetekben szabaduljon fel, vagy legalábbis ott nagyobb koncentrációban legyen jelen, mint másutt (2, 3). Mindeme folyamatok tekintetében végeredményben ugyan mindig a kémiai szerkezet a mérvadó, azonban hatása mindegyikre másféleképpen nyilvánul meg, és ezért a szerkezet befolyása az eredő gyógyszerhatásra meglehetősen áttekinthetetlen. A sokféle „kísérő” folyamat nagymértékben befolyásolhatja, kedvezőtlen esetben teljesen el is fedheti a t. k. meglevő gyógyszerhatást. Pl. a normorfin (3c), mely a morfintól (3b) csak abban különbözik, hogy a nitrogénatomon metilcsoport helyett hidrogént tartalmaz, s. c. és i. v. applikálás esetén nem, vagy a morfinnál csak jóval gyengébb analgetikus hatást képes kifejteni; ha viszont a két szert intraciszternálisan applikáljuk, tehát közel az effektorsejtekhez, a normorfin valamivel aktívabbnak bizonyul a morfinnál (4). Nyilvánvaló ebből, hogy a normorfin esetében a transzportfolyamatoknak nem kedveznek a vegyületnek a kémiai szerkezet által megszabott fizikokémiai sajátságai, és a szokásos applikáció esetén ezért nem jelentkezik a gyógyszerhatás. Vagy ismeretes, hogy az Anaesthesin-Novocaincsoport lokálanesztetikumai nem túl tartós hatásúak, mivel a szervezetben jelenlevő észterázok észterkötésüket hidrolizálva, gyorsan hatástalan vegyületekké alakítják őket. Általános szerveskémiai tapasztalat azonban az, hogy az észtercsoporthoz képest ortohelyzetű metilcsoportok bevezetése a molekulába növeli az észtercsoport stabilitását hidrolizáló ágensekkel szemben (ún. szférikus gátlás), és ezzel összhangban a 2,6-dimetilanaesthesin jóval tartósabb hatású lokálanesztetikum az Anaesthesinnél (5). A transzportfolyamatok szempontjából mérvadó fizikokémiai sajátságok homológ sorozatokban, a lánchossz növekedésével egy irányban változnak: nőnek vagy csökkennek. Pl. a normális I. rendű alkoholok vízoldékonysága a lánchosszal geometriai sorozat szerint csökken. Sok esetben tapasztalhatjuk, hogy homológ sorozatokban valamely farmakológiai, pl. a helyi érzéstelenítő hatás is szabályosan változik a fizikokémiai sajátságokkal és a lánchosszal — legalábbis egy bizonyos pontig, melyen túl a vízoldékonyság annyira csökken, hogy a legcsekélyebb farmakológiai hatás kifejtéséhez sem elegendő már a vegyület telített oldata. A különböző helyi érzéstelenítő típusok homológ sorozataiban összefüggéseket találtak egyrészt a helyi érzéstelenítő hatás és másrészt a lipoid/víz megoszlási hányados, a kapilláraktivitás, vagy az adszorbeálódó képesség stb. változása között [lásd pl. Löfgren (6)]. Ebből természetesen nem szabad azt a következtetést levonni, hogy e fizikokémiai tényezők a mérvadók a szer hatására * Homológ sorozatnak nevezzük a szerveskémiában a vegyületeknek olyan sorozatát, melyben két egymás után következő tag csak abban különbözik egymástól, hogy meghatározott szénláncuk egy metiléncsoporttal (CH...) hosszabb, ill. rövidebb. Pl. a paraffinok homológ sorozata: CH1 (metán), CH3—CH. (etán), CH3—CH,—CH3 (propán), CH3—CH2—CH,— CH3 (bután), ..., vagy a normális i. r. alkoholoké: CH 2OH (metilalkohol), CH 2—CH2OH (etilalkohol), CH3—CH2—CH 3OH (n-propil alkohol), ... HO. /\^\ O YN/" H,C|— N—R I-CH, HO/V'1 3 a : R = CH2=CH-CH2- b : R = CH3 c: R = H