Orvosi Hetilap, 1958. szeptember (99. évfolyam, 36-39. szám)

1958-09-07 / 36. szám - Lempert Károly: A kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás összefüggésének néhány kérdéséről

V/­V * vu* alj JL XUi&X JlO*J*J* vu. Sajnos, a gyógyszerkémiában az ilyen analó­gia-következtetéseknek is megvannak a korlátai, főleg kvantitatív tekintetben, pl. még közel rokon vegyületek sorozatán, így a homológ sorozatokon belül sincs kellő alapunk annak előre való meg­állapítására, hogy melyik vegyület lesz adott gyógyszerhatás szempontjából optimális, de ettől eltekintve is érhetik meglepetések a kutatót: nem ritkán a szerkezet minimális megváltoztatása, mely szerveskémiai szempontból szinte el is ha­nyagolható, nemcsak hogy megszűnteti a gyógy­szerhatást, hanem egyenesen éppen ellentétes, an­­tagonisztikus hatást hoz létre. Ki hitte volna pl., hogy a Nalorphin (3a), mely a morfintól (3b) csak abban különbözik, hogy egy metil-csoport helyett allil-csoportot tartalmaz, éppen az egyik legaktí­vabb morfin-antagonistánk lesz? Annak, hogy a kémiai szerkezet és gyógyszer­hatás összefüggései ma még ennyire nem világo­sak, oka az, hogy a hatás determinálásában igen sok tényezőnek van szerepe, minthogy a rendsze­rek, melyeken a gyógyszerhatás megnyilvánul, igen bonyolultak, és ezért a gyógyszerhatás több folyamat eredménye. Melyek ezek a folyamatok? 1. Transzportfolyamatok. A gyógyszernek az applikáció helyétől a véráram segítségével, diffúzió, adszorpció útján stb. el kell jutni az effektor sejt­hez. Itt tehát fizikai és fizikokémiai folyamatok­ról van szó. 2. A tulajdonképpeni hatás. A gyógyszer köl­csönhatásba lép az effektor sejttel, ill. annak meg­határozott strukturális elemeivel, interferál ezek normális működésével. 3. A szervezet reakciója. A bevitt testidegen anyagok a szervezetben eliminációs folyamatokat (biokémiai átalakítás, detoxifikáció, kiürítés) vál­tanak ki. Előfordulhat az is, hogy nem maga a gyógyszerként bevitt vegyület, hanem ennek va­lamely átalakulási terméke fejti­­ki a hatást, mint pl. a Paludrin esetében, ahol a tulajdonképpeni maláriaellenes ágens egy a Paludrinból két hid­rogénatom elvételével keletkező metabolit (1). Érdekes kísérletek történtek arra vonatkozóan, hogy ezt a jelenséget pl. rákellenes szerek esetében az elektivitás növelésére használják fel. Az eljárás elve az, hogy a gyógyszer valamely önmagában inak­tív származékát állítjuk elő, melyből azonban az or­ganizmusban enzimatikus úton a hatásos komponens felszabadul (ún. látens gyógyszerek), mégpedig olyan származékot igyekszünk találni, mely éppen azokra az enzimekre érzékeny, melyek a tumorszövetekben nagyobb mennyiségben vannak jelen, mint az egész­ségesekben, és ezzel elérjük, hogy a hatásos kompo­nens éppen a tumorszövetekben szabaduljon fel, vagy legalábbis ott nagyobb koncentrációban legyen jelen, mint másutt (2, 3). Mindeme folyamatok tekintetében végered­ményben ugyan mindig a kémiai szerkezet a mérvadó, azonban hatása mindegyikre másféle­képpen nyilvánul meg, és ezért a szerkezet befo­lyása az eredő gyógyszerhatásra meglehetősen át­tekinthetetlen. A sokféle „kísérő” folyamat nagymértékben befolyásolhatja, kedvezőtlen esetben teljesen el is fedheti a t. k. meglevő gyógyszerhatást. Pl. a normorfin (3c), mely a morfintól (3b) csak abban különbözik, hogy a nitrogénatomon metil­­csoport helyett hidrogént tartalmaz, s. c. és i. v. appli­kálás esetén nem, vagy a morfinnál csak jóval gyen­gébb analgetikus hatást képes kifejteni; ha viszont a két szert intraciszternálisan applikáljuk, tehát közel az effektorsejtekhez, a normorfin valamivel aktívabb­nak bizonyul a morfinnál (4). Nyilvánvaló ebből, hogy a normorfin esetében a transzportfolyamatoknak nem kedveznek a vegyületnek a kémiai szerkezet által megszabott fizikokémiai sajátságai, és a szokásos applikáció esetén ezért nem jelentkezik a gyógyszer­hatás. Vagy ismeretes, hogy az Anaesthesin-Novocain­­csoport lokálanesztetikumai nem túl tartós hatásúak, mivel a szervezetben jelenlevő észterázok észterköté­süket hidrolizálva, gyorsan hatástalan vegyületekké alakítják őket. Általános szerveskémiai tapasztalat azonban az, hogy az észtercsoporthoz képest orto­­helyzetű metilcsoportok bevezetése a molekulába nö­veli az észtercsoport stabilitását hidrolizáló ágensek­kel szemben (ún. szférikus gátlás), és ezzel összhang­ban a 2,6-dimetilanaesthesin jóval tartósabb hatású lokálanesztetikum az Anaesthesinnél (5). A transzportfolyamatok szempontjából mérv­adó fizikokémiai sajátságok homológ sorozatok­ban, a lánchossz növekedésével egy irányban vál­toznak: nőnek vagy csökkennek. Pl. a normális I. rendű alkoholok vízoldékonysága a lánchosszal geometriai sorozat szerint csökken. Sok esetben tapasztalhatjuk, hogy homológ sorozatokban vala­mely farmakológiai, pl. a helyi érzéstelenítő hatás is szabályosan változik a fizikokémiai sajátságok­kal és a lánchosszal — legalábbis egy bizonyos pontig, melyen túl a vízoldékonyság annyira csök­ken, hogy a legcsekélyebb farmakológiai hatás ki­fejtéséhez sem elegendő már a vegyület telített oldata. A különböző helyi érzéstelenítő típusok homológ sorozataiban összefüggéseket találtak egyrészt a helyi érzéstelenítő hatás és másrészt a lipoid/víz megoszlási hányados, a kapilláraktivitás, vagy az adszorbeálódó képesség stb. változása kö­zött [lásd pl. Löfgren (6)]. Ebből természetesen nem szabad azt a következtetést levonni, hogy e fizikokémiai tényezők a mérvadók a szer hatására * Homológ sorozatnak nevezzük a szerveskémiá­ban a vegyületeknek olyan sorozatát, melyben két egymás után következő tag csak abban különbözik egymástól, hogy meghatározott szénláncuk egy meti­­léncsopor­ttal (CH...) hosszabb, ill. rövidebb. Pl. a pa­raffinok homológ sorozata: CH1 (metán), CH3—CH.­ (etán), CH3—CH,—CH3 (propán), CH3—CH2—CH,— CH3 (bután), ..., vagy a normális i. r. alkoholoké: CH 2OH (metilalkohol), CH 2—CH2OH (etilalkohol), CH3—CH2—CH 3OH (n-propil alkohol), ... HO. /\^\ O YN/" H,C|— N—R I-CH, HO/V'1 3 a : R = CH2=CH-CH2- b : R = CH3 c: R = H

Next