Orvosi Hetilap, 1969. szeptember (110. évfolyam, 36-39. szám)
1969-09-07 / 36. szám - Pharmakogenetika
ORVOSI HETILAP 2081 lizálja. A folyamat acetyldonátora a Coenzym-A. Atypusos enzym képzése esetén a gyógyszer a szokottnál gyorsabban vagy lassabban ürül, eszerint egy R (Rapid) és S (Slow) typus („Rapid inactivator”, „Slow inactivator”), különböztethető meg a hibátlan acetyltransferaset képzők mellett. Az európai népek és az amerikai négerek mintegy fele typusos, fele (!) atypusos enzymmel rendelkezik, ennek az utóbbi csoportnak kb. fele gyors, fele lassú ürítő. Az eszkimók között lassú ürítő alig fordul elő. Populációgenetikai vizsgálatok INH-acetyltransferase polymorphismus felderítésére viszonylag könnyen keresztülvihetők. Az eljárás lényege, hogy a vizsgálandó személyeknek egységesen 10 mg/ kg INH-t fecskendeznek be iv. és 4 óra múlva megállapítják a gyógyszer vérszintjét. A vérszint normálisan ekkor kb. 2 //g/ml, gyors ürítőkben kevesebb (0,1—0,2 /ng), lassú ürítőkben viszont több (3— 4 fig). Az átlagok szórását és a vizsgált személyek számát koordinátarendszerben ábrázolva, a három phenotypusra jellemző, ún. trimodális görbét nyerjük (4. ábra). Az INH-acetyltransferase S typusának öröklése autosom recesszív, a gyors ürítés (R typus) autosom domináns. Érdekes, főleg gyakorlati okokból figyelemre méltó, hogy a lassú ürítők között gyakoribb az INH ismert mellékhatása, a polyneuritis. Az INH genetikailag determinált metabolizmusa és a BG-antivitamin hatás közti esetleges kapcsolat vizsgálata ugyancsak figyelmet érdemelne. A tuberculostatikus hatás és az INH-metabolizmus közvetlen kapcsolatának (pl. a gyors ürítés és a gyengült tuberculostatikus hatás kapcsolatának) rendszeres vizsgálata nem könnyű és a vélemény erre vonatkozóan még meglehetősen tartózkodó. Bár a phg.-i vizsgálatok sorában jelentősek azok is, amelyek a vörösvérsejtek élettani integritásában és egyben számos gyógyszer metabolizmusában is résztvevő 3 enzymre, a G-6-PD-ra, a methaemoglobin reductasera és a glutathion reductasera vonatkoznak, ezektől itt eltekintenek, és inkább egy másik enzymmel, az atypusos pseudocholinesteraseval foglalkoznék. Egészséges egyénekben a serum pseudocholinesterase vagy cholinesterase a májban képződik, és sajátosan egyetlen, a mellkas- és szívsebészetben gyakran alkalmazott izomrelaxáns, a légzőizom-bénító succinilcholinchlorid vagy suxamethonium inaktiválását végzi. Ha atypusos pseudocholinesterase képződik, a succinylcholinchlorid metabolizmusa zavart szenved, a gyógyszer kiürülése késik, a pharmakon a vérben felszaporodik, a beteg a műtét és gépi lélegeztetés befejezése után is, tartósan apnoés marad, amely szerencsétlen esetben, ha ti. nem kap typusos enzymtartalmú egészséges vérrel transfúziót, végzetes lehet. Az enzymhiba előfordulási gyakorisága kb. 1:5000; az enzymhiba ugyancsak autosom recessiv öröklést követ. Viszonylag egyszerű az atypusos pseudocholinesterase jelenlétének a vérszérumban indirekt módszerrel, az ún. „dibucain-szám” meghatározásával történő kimutatása. A typusos enzymet ugyanis a dibucain (procain) in vitro 70—90%-ban („dibucainszám”: 70—90); az atypusosat csak 2—10%-ban gátolja (dibucain szám: 2—10); a két érték között helyezkednek el heterozygoták (dibucain-számuk kb. 50). Ezt a viszonylag egyszerű szűrővizsgálatot — amelyet a phg. adott a gyakorló orvos kezébe — minden succinylcholinos légzésbénítás előtt célszerű elvégezni. Végül még egy enzymopathiát említenék, annak a ritka esetnek példájaként, amikor normális viszonyok között jelen nem levő enzym képződik és változtatja meg egy vagy több pharmakon metabolizmusát. Ilyen enzym az atropin esterase, amely egyes állatok vérében és szöveteiben mindig megtalálható, más állatok, és az ember véréből viszont hiányzik. Emberben tehát az enzymhiány a physiologiás és az enzym jelenléte a pathologiás, rendkívüli állapot. Az enzym fő funkciója az atropin hydrolysise; kizárólag gyógyszermetabolizmust végez. A Szegedi Városi Gyermekkórházban, a SZOTE Biológiai Intézetével együtt éveken át végzett sorozatvizsgálatok alkalmával egy beteg kisgyermek vérsavójában elsőként sikerült atropinesternset kimutatnunk. Az enzym jelenléte átmenetinek bizonyult, tehát feltehetően gyógyszer- vagy egyéb eredetű enzymindukció hatására jelent meg betegünk vérsavójában. Az esetet más helyen részletesen ismertetjük (29). Ha csak megközelíteni kívánnánk a teljességet, a phg. gyakorlati vonatkozásai között érdemes lenne megtárgyalni az olyan kérdéseket is, mint pl. a phg. és az allergia mindinkább az érdeklődés homlokterébe kerülő kapcsolata (1, 15, 34), a phg.-nak az újszülöttkori és csecsemőkori dosimetriára gyakorolt hatása, vagy a gyógyszerkutatás, általában a molekuláris pharmakológia és a phg egymást termékenyítő kapcsolata. Mindezek a kérdések azonban anynyira terebélyessé váltak, hogy áttekintésük itt nem lehetséges, de nem is szükséges. Ismertetésük különkülön tanulmány tárgyául szolgálhatna, bizonyítva a phg. beláthatatlan széles perspektíváját és hatáskörét. Tíz év egy új tudományág történetében nem sok, mégis elég idő ahhoz, hogy létjogosultsága megdőljön vagy igazolódjék. Vizsgál! Személyek száma N -R = rapid ) N = normal 1- inaclivefor S* »low J R S A / 1 1 / t/ 1 1 f 1 11 F 6 \ 1 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13 14 lll.-plasmaszin Kjxg/ml) 4. ábra.