Orvosi Hetilap, 1970. október (111. évfolyam, 40-43. szám)
1970-10-04 / 40. szám - Halmos Tamás dr. - Kautzky László dr. - Korányi László dr.: Diazoxid alkalmazása spontán hypoglykaemiás syndromában
Fővárosi János Kórház és Rendelőintézet I. Belosztály (osztályvezető főorvos: Korányi András dr.) Diazoxid alkalmazása spontán hypoglykaemiás syndromában Halmos Tamás dr., Kautzky László dr. és Korányi László dr. Az elmúlt évek során osztályunkon számos különböző eredetű, spontán hypoglykaemiás tünetegyüttesben alkalmuk volt kipróbálni a Diazoxid (későbbiekben D) nevű készítményt (7-chloro-3 methyl- 2H-1,2,4, benzothiazin-1,1 Dioxid). A szer a diureticus és antihypertenziv hatású thiazidokhoz hasonlóan a sulfonamid családból származik. Vérnyomáscsökkentőként került kipróbálásra, a klinikai alkalmazás során derült ki kifejezett hyperglykaemiláló tulajdonsága. Ennek alapján a spontán hypoglykaemiák konzervatív therápiájában kísérelték meg alkalmazását. Számos klinikai és laboratóriumi megfigyelés próbált fényt deríteni a D hatásmechanismusára. Antihypertonicus tulajdonsága specifikus simaizom-relaxáló hatásán alapszik. A simaizomsejtek tónusát csökkenti, e hatás denervált ereken is létrejön és nem befolyásolható ganglion- vagy adrenerg, cholinerg, histaminérzékeny receptorok blockolásával. Macska pislogóhártyáján végzett kísérletekkel bizonyítható, hogy sem a sympathicus prae- vagy postganglionaris idegvégződésekre, sem az adrenerg receptorokra nincs hatással (1, 2). Altatott kutyákon ivadása után azonnal és tartósan megemelkedik a coronariák, az arteria renalisok és arteria femoralisok vérátáramlása (3, 4). A D kémiai szerkezete alapján nem várt antidiuretikus hatását vizsgálva feltűnt a csökkent Na+ és Cl- kiválasztás a vizeletben, mely akkor sem normalizálódott, amikor a systemás vérnyomásesést követő glomerulusfilmatio-csökkenés helyreállt. E megfigyelés direct tubularis hatás mellett szól. Fokozott folyadékbevitellel fenntartott vízdiuresist iv. D adása csökkentette, ugyanakkor az elektrolytkiválasztás fokozódott. Tekintettel a vasopressin hasonló hatására, feltételezik, hogy a D az ADH mobilisatiója révén hat. Ellene mond e megfigyeléseknek (5), hogy kísérletes diabetes insipidusban a D emeli a szabadvíz-clearance-t. Antidiureticus tulajdonságáért tehát részben haemodynamikai hatása, ADH mobilisatió, illetve direct tubularis mechanismus tehetők felelőssé (6, 7, 8). A D okozta hyperglykaemia létrejöttét vizsgáló szerzők — gyakran látszólag ellentmondó eredményei — számos, a készítménynek ezen hatását magyarázó lehetőséget vetettek fel. A D adása után emelkedik a serum szabad zsírsav (FFA) szintje, a vércukorszint, ugyanakkor csökken a plasma insulin mennyisége. A pancreas eltávolítása, illetve alloxan adás okozta diabetesben a D tovább emeli a vércukrot, melyet extrapancreaticus hatással — catecholamin felszaporodással — magyaráztak (9, 10, 11, 13, 14). Adrenalectomia a D effectust nem csökkentette, ez azonban nem bizonyította, hogy mellékvesevelő productumok nem szükségesek hatásához, ui. a műtét után még épen maradt Orvosi Hetilap 1970. 111. évfolyam, 40. szám sympathicus idegvégződések jelentős mennyiségű catecholamint mobilizálnak. Guanethidinnel bénítva a sympathicus végkészüléket a D okozta vércukoremelkedés signifikánsan csökken (12). Reserpin előkezelés a hyperglykaemizáló hatást szintén csökkenti, bár ebben a kérdésben az irodalom adatai ellentmondóak, mert egyes szerzők szerint még 18 órás reserpin adagolás sem befolyásolja a D okozta vércukoremelkedést (9, 15). Aramine, mely mint „false transmitter” a catecholaminok helyét a receptoron elfoglalja, jelentősen csökkenti a D okozta hyperglykaemiát (12, 16). Isopropylmethoxamin (IMA), mely specificus gátlója az adrenalin okozta hyperglykaemiának és FFA szint emelkedésnek, signifikánsan csökkenti a D vércukor- és FFA-emelő hatását (17, 18). A D FFA mobilizáló hatását in vitro kísérletben nem tudták reprodukálni, mely indirect mechanismus jelenléte mellett szólt (19). A szerzők egyetértenek abban, hogy a D a hasnyálmirigyből történő insulinfelszabadulást csökkenti. Eleinte e hatást a D okozta catecholaminfelszaporodás insulingátlásával azonosították (20, 21, 22). A pancreas-véna insulinkoncentrációja lényegesen alacsonyabb D adása után, mint egyéb hasonló szerkezetű thiazidok alkalmazása során, bár catecholaminszint-emelkedést ez utóbbiak is okoznak. Számos in vivo és in vitro kísérlet igazolta, hogy a D direct B-sejt gátló hatással is rendelkezik (22, 23, 24, 25). Az a tény, hogy az epinephrin okozta insulinszintcsökkenés nem védhető ki tolbutamiddal, míg a D által létrehozott azonnal megszűnik, szintén arra utal, hogy különböző hatásmechanismusok útján létrejött insulingátlásról van szó (24, 25, 26). Ismeretes, hogy mind a D, mind a diuretizáló thiazid derivátumok diabetogén hatásúak, s e hatásuk K+ depletáló képességükkel arányos. Azonban míg a salureticumok okozta anyagcsere-változás K+ adással teljesen rendezhető (26, 27, 28), a D által létrehozott diabetes — bár a K+ javítja — nem szüntethető meg (10, 26, 29, 30). Számos megfigyelés tanúskodik arról, hogy a D vércukor-, illetve insulinszintet befolyásoló hatásai nem azonos adrenerg receptorhoz kötöttek. Béta-receptor gátlás kivédi a D hyperglykaemizáló hatását, de nincs befolyással az insulinelválasztásra. Alfa-receptor blokkolók (phentolamin) viszont az insulingátlást függesztik fel és alig befolyásolják a vércukorszintet (15, 31, 32). E megfigyelések nemcsak a különböző adrenerg receptor mediatióra, hanem kettős támadáspontra is felhívják a figyelmet. A vércukorszint emelkedése insulinszintváltozás nélkül is bekövetkezik (32, 19, 33). A peripheriás cukorfelhasználást in vitro és in vivo egyaránt csökkenti (34, 35, 19). A 14C dopaminnal történt vizsgálatok felvilágosítást adnak a catecholaminszint emelkedés mechanismusára. Az a tény, hogy D adása után kezdeti emelkedett szöveti catecholaminfelvételt, majd a metabolisatiós vizsgálat során a normálisnál alacsonyabb nor-epinephrin (szív és lép) és epinephrin (mellékvesevelő) szintet észleltek — megemelkedett catecholamin metabolitok jelenléte mellett —, arra utal, hogy a D a szöveti catecholaminok elbontását gyorsítja. E kísérletek eredményei alapján ezt úgy képzelik el, hogy a D az intraneuronalis depot-granulák catecholaminkötő képességét gátolja. Ez kezdetben emelkedett, „aktív” állapotban levő catecholaminszintet eredményez, megnövelve így az enzymaticus lebontás lehetőségét (33, 9, 36, 37). E látszólag szerteágazó hatások egyértelművé válnak, ha ismerjük azok biokémiai alapjait. A D csökkenti az insulinelválasztást, és így csökken az insulintól függő sejt cukortransport. Insulin hiányában inaktiválódik a 3’, 5, phosphodiesterase és ez a 3’, 5’-AMP (cyclicus 3’, 5’-adenosin monophosphate) felhalmozódását okozza. A 3’, 5’,-AMP különböző enzymek aktiválásával (transferase-l-kinase, dephospho-ph.-kinase, phosphorylase-b-kinase) a glykogenolysist fokozza és ugyanakkor csökkenti a glykogenszintézist (1. ábra). A D-nak direkt 3’, 5’-AMP phosphodiesterase gátló hatása is van, melyet pancreas-irtott és adrenaledomisált állatokon bekövetkező vércukoremelkedés bizonyít. E direkt hatás tehát fokozza az insulinhiány miatt X* % 2343