Magyarország, 1978. január-június (15. évfolyam, 1-26. szám)
1978-04-23 / 17. szám
Az Orvosi Hetilap — újraindulásának 30. évfordulója alkalmából — felkérte Csaba György professzort, a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Biológiai Intézetének igazgatóját, hogy írjon tanulmányt a hormonreceptorokkal kapcsolatos ismeretek fejlődéséről. Szerencsés problémafelvetés, az elmúlt években ugyanis sok vita folyt s jelentős eredmények születtek ezen a téren, és bár a téma jelenleg még főképp elméleti jellegű, valószínűleg rövidesen — talán már a közeli jövőben — gyakorlati jelentőségre tehet szert. Az élő szervezetek normális működése, homeosztázisa nem képzelhető el különféle szabályozórendszerek nélkül. Ilyen rendszert képeznek az idegrendszeren kívül, illetve a vele együtt ható hormonok. A belső elválasztású mirigyek termékei ezek, amelyek kis mennyiségben, a vér útján fejtik ki hatásukat — legalábbis ezt tanította a klasszikus élettan. Ez a magyarázat azonban már régóta nem kielégítő, hiszen számos kivételt ismertek fel a szabály alól, és tovább bonyolítja a helyzetet, hogy egyes anyagok olykor valóban hormonként hatnak, más körülmények között nem, illetve olyan hormonként ható anyagok is léteznek, amelyek nem belső elválasztású mirigyekben termelődnek. A második hírvivő Sokáig teljesen nyitott volt a kérdés, hogy a hormonok vagy hormonszerű anyagok valójában hogyan hatnak a sejtekre, csak az volt világos, hogy kiválasztódva belekerülnek a keringő vérbe, ahol részben fehérjékhez kötődnek. További sorsukat és hatásuk mikéntjét csak az újabb kutatások kezdték tisztázni. Persze, afelől nem lehetett kétség, hogy a sejtekhez eljutott hormonmolekulák csak akkor tudják hatásukat kifejteni, ha a sejtek valamiféleképpen — mint külső jeleket — érzékelik jelenlétüket. (A sejteknek ezeket a részeit — függetlenül attól, hogy hol helyezkednek el — receptoroknak, jelfogóknak nevezik; receptorok pedig lehetnek a sejtek felszínén, membránjukon éppúgy, mint a belsejükben.) A sejtmembránt ma már fehérjék és lipidek dinamikus rendszerének tekintik, ahol a membrán folyékonysága, fluiditása teremti meg az egyes molekulák mozgási lehetőségét. Kívülről burok veszi körül, és az ebben elhelyezkedő fehérjemolekulák látják el a receptor funkcióját megfelelő mintázatuk révén. E mintázatok alapján ismerik fel egymást a sejtek, illetve képesek a környezet anyagai közül a hasonló mintázatúakat magukhoz kapcsolni. S minthogy a fehérjék teljesen átszövik a membránt, a receptoron megtapadt hormontól kapott impulzust továbbíthatják a sejt belsejébe. Itt a receptor egy másik fehérjetermészetű anyagnak, enzimnek adja át az impulzust, esetleg maga az az enzim, amely részt vesz a jel továbbvitelében. Minden receptor csak a neki megfelelő konfigurációjú hormont képes magához kapcsolni. Ez a magyarázata annak, hogy noha a magasabb rendű szervezetekben sokféle hormon működik, egy bizonyos hormont csak a neki megfelelő célsejt receptora képes felfogni. A receptorok megkülönböztető képessége rendkívül finom: az egymáshoz nagyon hasonló kémiai szerkezetű hormonokat sem tévesztik össze normális körülmények között. A membránreceptorként szereplő fehérjének a sejtből kifelé nyúló vége az „antenna”, amely felfogva a jel szerepét betöltő hormont, a másik vége a membránon belül egy enzimhez kapcsolódik. Ez az adenilcikláz, amelynek hatására a sejtplazmában lévő „energiahordozóból” az adenozin-trifoszfátból (ATP) ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) jön létre. Miközben az ATP-ből cAMP keletkezik, energia szabadul fel. (A cAMP az utóbbi évek egyik legtöbbet vizsgált és kutatott anyaga. Sutherland és Rali 1960-ban számolt be létezéséről, és jelentőségét jól mutatja, hogy Sutherland utóbb Nobel-díjat kapott felfedezéséért — Magyarország, 1972/28.) A cAMP, a második „hírvivő” hatására indul meg — a sejtmag közreműködésével vagy anélkül — az a reakció, amely kiváltja a sejtre jellemző működést, és közben egy foszfodieszteráz (cPDE) nevű enzim hatástalanítja a cAMP további aktivitását. Érdekes, hogy csak a hormon és a receptor, valamint a sejt tevékenységeként termelődő anyag specifikus, azaz jellegzetes a célsejtre, a köztes folyamat, tehát a hormon jelzését másodlagosan közvetítő cAMP és az ezt lebontó cPDE működése minden sejtben, sőt az egész élővilágban azonos módon zajlik le. Újabban kiderült, hogy csak azok az aminosav- vagy polipeptidtípusú hormonok hatnak a cAMP-rendszeren keresztül, amelyek a sejtek gyors reakcióit váltják ki, tehát az alkalmazkodással kapcsolatosak, vagy azok a hormonok, amelyek más hormontermelő sejtekre hatnak, ilyenek például az agyalapi mirigy hormonjai. Sejten belül Mivel más hormonoknál az eddigiekben vázolt magyarázat sehogysem nyert igazolást, a kutatók feltételezték, hogy más receptorok is lehetnek. S csakugyan, a hetvenes évek elején sikerült kimutatniuk, hogy a hormonok másik csoportja, a szteroidhormonok a cAMP-rendszer igénybevétele, vagyis másodlagos közvetítők nélkül fejtik ki hatásukat. R. J. Butcher, G. A. Robinson és a már említett E. W. Sutherland Biochemical actions of hormones című, New Yorkban megjelent munkájukban publikálták elméletüket arról, hogy a szóban forgó hormonok átjutnak a sejthártyán, és a sejtek belső receptorait keresik meg, amelyek a citoplazmában vagy esetleg a sejtmagban helyezkednek el. Hatásukat közvetlenül, génaktiválás révén fejtik ki. A sejten belüli receptorokról csak újabban sikerült egyet s mást megtudni. K. Sterling és munkatársai 1974-ben a Nature-ban közölték, hogy vizsgálataik szerint a szteroid típusú hormonok receptora egy, a citoplazmában elhelyezkedő citosol-fehérje, amely a szteroid hormonnal kapcsolódva besegíti azt a sejtmagba. Ha a hormon nem találkozik a citosolreceptorral, nem jut be a magba, és nem fejtheti ki hatását. Bebizonyosodott, hogy az ilyen hormonoknak a szervezetbe juttatása után a receptor-szteroid kapcsolódás néhány percen belül létrejön, és nem sokkal később a szteroid már a sejtmagba jut, ahol a DNS és a kromoszómafehérje közösen köti meg. Később a fehérje és a szteroid-receptor komplex szétválik, az utóbbi visszakerül a citoplazmába, míg újra „bevetésre” kerül. Génszinten hatnak Nem valószínű, hogy a különböző szteroidhormonok mind egyféle magreceptorhoz kapcsolódnak; egyébként elképzelhető, hogy bizonyos szteroidok számára a citosol és a magreceptor mellett sejtfelületi receptor is szükséges. Sokféle szteroidhormon létezik, tehát sokféle receptornak is kell lennie. Ha a hormon nem találkozik megfelelő receptorpartnerrel, semmiféle változás nem következik be a sejtben. Ami a citosolreceptort illeti, úgy látszik, hogy egyes esetekben a citoplazmában oldott állapotban van jelen, más esetekben a sejtmembrán belsejéhez vagy bizonyos sejtszervecskék membránjához kötött, és csak akkor válhat le onnan, és vándorol a mag felé, ha már a megfelelő mintázatú hormonnal kapcsolódott. Feltételezik, hogy nagy mennyiségű citosolmolekula van a sejtben, számuk tízezerre becsülhető. Tehát itt is specifikus receptor kötődik a specifikus hormonnal. De míg a membránreceptorok esetében a cAMP mennyiségének növekedése vagy csökkenése indítja meg a folyamatot, addig ez utóbbi esetben a hormonreceptor-együttesnek a sejtmagban meg kell keresnie egy specifikus helyet, s amikor ez megtörtént, a hormonhatás végül is fehérjeszintézisben nyilvánul meg. A legújabb vizsgálatok szerint így, citoplazmatikus receptorok útján fejtik ki hatásukat azok a hormonok, amelyek a szervezet egészét érintő mélyreható változásokat hoznak létre, génszinten hatnak, tehát alapvetően módosítják a szervezet genetikai programjának alakulását.A hormonhatásnak még kevésbé, alig-alig ismert, harmadik módja az, amikor a hormon belekerül a sejtbe, de csak a citoplazmába. Ez a helyzet például a szerotoninnal. Egyes kutatók (köztük magyarok,, Barát Péter és Csaba György) ilyenkor is citoplazmatikus receptort tételeznek fel, de arról, hogy a hormon hogyan, milyen mechanizmus útján befolyásolja a sejtműködést, még semmi érdemlegeset nem sikerült felderíteni. Kóros folyamatokban Bár a hormonreceptor-kutatások még új keletűek, máris vannak olyan megfigyelések, hogy szerepük van különféle kóros folyamatokban. Például az adenilcikláz hiányának olyan tünetekben, amelyeket a megfelelő hormon mesterséges bevitele sem gyógyít. A cAMP- rendszer ismeretében érthetővé válik, hogy más-más gyógyszerek azonos hatást váltanak ki: az égrük esetleg a receptoron keresztül az adenilcikláz képződését serkenti, a másik viszont a cAMP felszaporodását segíti. Bizonyos fertőző kórokozók toxinja kötődik egyes receptorokhoz, növelve az adenilcikláz termelését, ami viszont fokozza a szervezet nátrium- és folyadékkiválasztását. Elméleti meggondolások nem zárják ki, hogy a receptorok zavart működése és a rosszindulatú daganatos folyamatok között is lehet összefüggés, amint erre M. W. Bitensky és R. E. Gorman hívták fel a figyelmet 1973- ban egy szakfolyóirat hasábjain. A génaktiváló, tehát a plazmareceptorokhoz kapcsolódó hormonok hatásának megismerése is gyakorlati jelentőségű. Ha a receptorműködés például genetikai ok miatt hibás, a szervezetben termelődő vagy a mesterségesen bejuttatott hormon nem képes hatását kifejteni. Mindez alighanem érthetővé teszi e témakör kutatásának rendkívüli jelentőségét. HORTI JÓZSEF Biológia A sejtek jelfogói Háromféle hormonreceptor Módosítják a genetikai programot A CIKLIKUS ADENOZIN-MONOFOSZFÁT MODELLJE Amelyeket a megfelelő hormon mesterséges bevitele sem gyógyít MAGYARORSZÁG 1978/17