Magyarország, 1978. január-június (15. évfolyam, 1-26. szám)

1978-04-23 / 17. szám

Az Orvosi Hetilap — újraindu­lásának 30. évfordulója al­kalmából — felkérte Csaba György professzort, a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Biológiai Intézetének igazgatóját, hogy írjon tanulmányt a hormonreceptorokkal kapcsolatos ismeretek fejlődéséről. Szerencsés problémafelvetés, az el­múlt években ugyanis sok vita folyt s jelentős eredmények szület­tek ezen a téren, és bár a téma je­lenleg még főképp elméleti jellegű, valószínűleg rövidesen — talán már a közeli jövőben — gyakorlati je­lentőségre tehet szert. Az élő szervezetek normális mű­ködése, homeosztázisa nem képzel­hető el különféle szabályozórend­szerek nélkül. Ilyen rendszert ké­peznek az idegrendszeren kívül, il­letve a vele együtt ható hormonok. A belső elválasztású mirigyek ter­mékei ezek, amelyek kis mennyi­ségben, a vér útján fejtik ki hatá­sukat — legalábbis ezt tanította a klasszikus élettan. Ez a magyará­zat azonban már régóta nem ki­elégítő, hiszen számos kivételt is­mertek fel a szabály alól, és to­vább bonyolítja a helyzetet, hogy egyes anyagok olykor valóban hor­monként hatnak, más körülmények között nem, illetve olyan hormon­ként ható anyagok is léteznek, ame­lyek nem belső elválasztású mi­rigyekben termelődnek. A második hírvivő Sokáig teljesen nyitott volt a kérdés, hogy a hormonok vagy hormonszerű anyagok valójában hogyan hatnak a sejtekre, csak az volt világos, hogy kivá­lasztódva belekerülnek a keringő vérbe, ahol részben fehérjékhez kötődnek. További sorsukat és hatásuk mikéntjét csak az újabb kutatások kezdték tisztázni. Per­sze, afelől nem lehetett kétség, hogy a sejtekhez eljutott hormon­molekulák csak akkor tudják hatá­sukat kifejteni, ha a sejtek valami­féleképpen — mint külső jeleket — érzékelik jelenlétüket. (A sej­teknek ezeket a részeit — függet­lenül attól, hogy hol helyezkednek el — receptoroknak, jelfogóknak nevezik; receptorok pedig lehetnek a sejtek felszínén, membránjukon éppúgy, mint a belsejükben.) A sejtmembránt ma már fehér­jék és lipidek dinamikus rendsze­rének tekintik, ahol a membrán fo­lyékonysága, fluiditása teremti meg az egyes molekulák mozgási lehe­tőségét. Kívülről burok veszi körül, és az ebben elhelyezkedő fehérje­molekulák látják el a receptor funkcióját megfelelő mintázatuk révén. E mintázatok alapján isme­rik fel egymást a sejtek, illetve ké­pesek a környezet anyagai közül a hasonló mintázatúakat magukhoz kapcsolni. S minthogy a fehérjék teljesen átszövik a membránt, a receptoron megtapadt hormontól kapott impulzust továbbíthatják a sejt belsejébe. Itt a receptor egy másik fehérjetermészetű anyagnak, enzimnek adja át az impulzust, esetleg maga az az enzim, amely részt vesz a jel továbbvitelében. Minden receptor csak a neki megfelelő konfigurációjú hormont képes magához kapcsolni. Ez a ma­gyarázata annak, hogy noha a ma­gasabb rendű szervezetekben sok­féle hormon működik, egy bizonyos hormont csak a neki megfelelő célsejt receptora képes felfogni. A receptorok megkülönböztető ké­pessége rendkívül finom: az egy­máshoz nagyon hasonló kémiai szerkezetű hormonokat sem tévesz­tik össze normális körülmények között. A membránreceptorként szerep­lő fehérjének a sejtből kifelé nyúló vége az „antenna”, amely felfogva a jel szerepét betöltő hormont, a másik vége a membránon belül egy enzimhez kapcsolódik. Ez az adenilcikláz, amelynek hatására a sejtplazmában lévő „energiahordo­zóból” az adenozin-trifoszfátból (ATP) ciklikus adenozin-monofosz­­fát (cAMP) jön létre. Miközben az ATP-ből cAMP keletkezik, energia szabadul fel. (A cAMP az utóbbi évek egyik legtöbbet vizsgált és ku­tatott anyaga. Sutherland és Rali 1960-ban számolt be létezéséről, és jelentőségét jól mutatja, hogy Su­therland utóbb Nobel-díjat kapott felfedezéséért — Magyarország, 1972/28.) A cAMP, a második „hírvivő” hatására indul meg — a sejtmag közreműködésével vagy anélkül — az a reakció, amely kiváltja a sejt­re jellemző működést, és közben egy foszfodieszteráz (cPDE) nevű enzim hatástalanítja a cAMP to­vábbi aktivitását. Érdekes, hogy csak a hormon és a receptor, vala­mint a sejt tevékenységeként ter­melődő anyag specifikus, azaz jel­legzetes a célsejtre, a köztes folya­mat, tehát a hormon jelzését má­sodlagosan közvetítő cAMP és az ezt lebontó cPDE működése min­den sejtben, sőt az egész élővilág­ban azonos módon zajlik le. Újab­ban kiderült, hogy csak azok az aminosav- vagy polipeptidtípusú hormonok hatnak a cAMP-rend­­szeren keresztül, amelyek a sejtek gyors reakcióit váltják ki, tehát az alkalmazkodással kapcsolatosak, vagy azok a hormonok, amelyek más hormontermelő sejtekre hat­nak, ilyenek például az agyalapi mirigy hormonjai. Sejten belül Mivel más hormonoknál az eddi­giekben vázolt magyarázat sehogy­­sem nyert igazolást, a kutatók fel­tételezték, hogy más receptorok is lehetnek. S csakugyan, a hetvenes évek elején sikerült kimutatniuk, hogy a hormonok másik csoportja, a szteroidhormonok a cAMP-rend­­szer igénybevétele, vagyis másodla­gos közvetítők nélkül fejtik ki ha­tásukat. R. J. Butcher, G. A. Robin­son és a már említett E. W. Suther­land Biochemical actions of hor­mones című, New Yorkban meg­jelent munkájukban publikálták el­méletüket arról, hogy a szóban for­gó hormonok átjutnak a sejthár­tyán, és a sejtek belső receptorait keresik meg, amelyek a citoplazmá­­ban vagy esetleg a sejtmagban he­lyezkednek el. Hatásukat közvetle­nül, génaktiválás révén fejtik ki. A sejten belüli receptorokról csak újabban sikerült egyet s mást megtudni. K. Sterling és munka­társai 1974-ben a Nature-ban kö­zölték, hogy vizsgálataik szerint a szteroid típusú hormonok receptora egy, a citoplazmában elhelyezke­dő citosol-fehérje, amely a szteroid hormonnal kapcsolódva besegíti azt a sejtmagba. Ha a hormon nem ta­lálkozik a citosolreceptorral, nem jut be a magba, és nem fejtheti ki hatását. Bebizonyosodott, hogy az ilyen hormonoknak a szervezetbe juttatása után a receptor-szteroid kapcsolódás néhány percen belül létrejön, és nem sokkal később a szteroid már a sejtmagba jut, ahol a DNS és a kromoszómafehérje kö­zösen köti meg. Később a fehérje és a szteroid-receptor komplex szétválik, az utóbbi visszakerül a citoplazmába, míg újra „bevetés­re” kerül. Génszinten hatnak Nem valószínű, hogy a különböző szteroidhormonok mind egyféle magreceptorhoz kapcsolódnak; egyébként elképzelhető, hogy bizo­nyos szteroidok számára a citosol és a magreceptor mellett sejtfelüle­ti receptor is szükséges. Sokféle szteroidhormon létezik, tehát sok­féle receptornak is kell lennie. Ha a hormon nem találkozik megfelelő receptorpartnerrel, semmiféle vál­tozás nem következik be a sejtben. Ami a citosolreceptort illeti, úgy látszik, hogy egyes esetekben a ci­­toplazmában oldott állapotban van jelen, más esetekben a sejtmemb­rán belsejéhez vagy bizonyos sejt­­szervecskék membránjához kötött, és csak akkor válhat le onnan, és vándorol a mag felé, ha már a megfelelő mintázatú hormonnal kapcsolódott. Feltételezik, hogy nagy mennyiségű citosolmolekula van a sejtben, számuk tízezerre becsülhető. Tehát itt is specifikus receptor kötődik a specifikus hormonnal. De míg a membránreceptorok esetében a cAMP mennyiségének növekedése vagy csökkenése indítja meg a fo­lyamatot, addig ez utóbbi esetben a hormonreceptor-együttesnek a sejtmagban meg kell keresnie egy specifikus helyet, s amikor ez meg­történt, a hormonhatás végül is fe­hérjeszintézisben nyilvánul meg. A legújabb vizsgálatok szerint így, ci­­toplazmatikus receptorok útján fej­tik ki hatásukat azok a hormonok, amelyek a szervezet egészét érintő mélyreható változásokat hoznak létre, génszinten hatnak, tehát alapvetően módosítják a szervezet genetikai programjának alakulá­sát.A hormonhatásnak még kevésbé, alig-alig ismert, harmadik módja az, amikor a hormon belekerül a sejtbe, de csak a citoplazmába. Ez a helyzet például a szerotoninnal. Egyes kutatók (köztük magyarok,, Barát Péter és Csaba György) ilyenkor is citoplazmatikus recep­tort tételeznek fel, de arról, hogy a hormon hogyan, milyen mechaniz­mus útján befolyásolja a sejtmű­ködést, még semmi érdemlegeset nem sikerült felderíteni. Kóros folyamatokban Bár a hormonreceptor-kutatások még új keletűek, máris vannak olyan megfigyelések, hogy szerepük van különféle kóros folyamatok­ban. Például az adenilcikláz hiá­nyának olyan tünetekben, amelye­ket a megfelelő hormon mestersé­ges bevitele sem gyógyít. A cAMP- rendszer ismeretében érthetővé vá­lik, hogy más-más gyógyszerek azo­nos hatást váltanak ki: az égrük esetleg a receptoron keresztül az adenilcikláz képződését serkenti, a másik viszont a cAMP felszaporo­dását segíti. Bizonyos fertőző kór­okozók toxinja kötődik egyes re­ceptorokhoz, növelve az adenilcik­láz termelését, ami viszont fokozza a szervezet nátrium- és folyadék­kiválasztását. Elméleti meggondo­lások nem zárják ki, hogy a recep­torok zavart működése és a rossz­indulatú daganatos folyamatok kö­zött is lehet összefüggés, amint er­re M. W. Bitensky és R. E. Gor­man hívták fel a figyelmet 1973- ban egy szakfolyóirat hasábjain. A génaktiváló, tehát a plazmarecepto­rokhoz kapcsolódó hormonok hatá­sának megismerése is gyakorlati jelentőségű. Ha a receptorműködés például genetikai ok miatt hibás, a szervezetben termelődő vagy a mes­terségesen bejuttatott hormon nem képes hatását kifejteni. Mindez alighanem érthetővé teszi e téma­kör kutatásának rendkívüli jelentő­ségét. HORTI JÓZSEF Biológia A sejtek jelfogói Háromféle hormonreceptor Módosítják a genetikai programot A CIKLIKUS ADENOZIN-MONOFOSZFÁT MODELLJE Amelyeket a megfelelő hormon mesterséges bevitele sem gyógyít MAGYARORSZÁG 1978/17

Next