Orvosi Hetilap, 1956. szeptember (97. évfolyam, 36-40. szám)
1956-09-02 / 36. szám - EREDETI KÖZLEMÉNYEK - Kellner Béla - Németh László: Egy új mustárnitrogén-származék: 1,6-bis (B-chloraethylamino) -1,6-desoxy-D-mannit dichlorhydrat (BCM) daganatnövekedést gátló hatására vonatkozó kísérletek
ORVOSI HETILAP 1956. 36. giai szempontból a többi mustárszármazéknál is kedvezőbb, amint azt a 2. sz. táblázaton láthatjuk. A BCM elhúzódó, kumulatív hatású anyag. Igen nagy dosisok (3—4X LD 100) beadása után a központi idegrendszerre izgató és cholinerg hatású (görcsök, depressio, tremor, salivatio, lacrimatio, defecatio stb.). A halál ilyenkor 1—2 órán belül beáll, a minimális halálos adag beadása után azonban csak lassan, 3—7 nap, esetleg csak hetek múlva. A halál oka nem mindig világos és nem is egységes (anorexia, testsúlycsökkenés, diarrhoea, csontvelőkimerülés, secundaer infectiók). Az enteritis a duodenumban a legsúlyosabb és distalisan csökken. Máj, vese csak huzamos kezelés esetén sérül lényegtelenül. Vizeletben sem fehérje, sem egyéb kóros alkatrész még súlyosabb mérgezésnél sem mutatható ki. Legkorábban a vér- és vérképző szervekben jelentkeznek az elváltozások. Nagyobb dosisok (25—50 mg) után már 24 óra múlva, kisebb dosisok (1—5 mg) után 3—4 nap múlva egészséges állatoknál is leukopenia lép fel (3. sz. tábla). Először a lymphocyták száma csökken, majd eltűnnek az eosinophilek és csak később a neutrophilek. Nagy dosisokkal oly súlyos leukopeniát lehet előidézni, hogy a vérkenetben, sőt a csontvelőben is csak leukocyta fragmentumokat találunk. A csontvelőben is először a lymphocyták tűnnek el, majd a leukocyták ősalakjai. A myelocyták, fiatal granulocyták magjában vacuolás degeneratio figyelhető meg, néha a csontvelőben rekedt hypersegmentált leukocytákat találunk basophil granulatióval. A plasmasejtek, reticulumsejtek, sinusendothel legtovább ellenállnak. Ezzel magyarázható a lép, máj, nyirokcsomók plasmasejtes átalakulása. A vörösvérsejtek úgy a peripherián, mint a csontvelőben, csak később esnek áldozatul. Legkésőbb sérülnek a thrombocyták. A BCM által okozott legsúlyosabb myelophtysis is igen gyorsan megszűnhetik és gyors regeneráció áll elő. A BCM haematológiai hatása elhúzódóbb, mint a HN2-é, csak 24 óra múlva kezdődik és maximumát 4—7 nap múlva éri el. Az erythrocytopenia csak a 2—3. héten fejlődik ki, a thrombocytopenia pedig csak a 3. hét után. A legsúlyosabb hatást a BCM a nyirokrendszerre fejti ki. A lymphoid elemek megkevesbednek, a nyirokcsomók eltűnnek, a lép megkisebbedik, később benne reticulosis, fibrosis és haemosiderosis lép fel. A haematológiai hatás egészséges és felnőtt állatoknál is igen kifejezett, fiatal állatoknál, ahol majdnem 100%-os lymphocytosis van, még kifejezettebb hatással számolhatunk. Leukaemiás egereink* (AKR-Paterson törzs) már 5 mg/kg napi dosisra erősen reagáltak. A fehérvérsejtek száma 30—40 000-ről néhány injekció után 4—5000-re csökkent, a leukaemiásan infiltrált szervek (máj, lép) megkisebbedtek és a nyirokcsomók teljesen eltűntek. Ez az állapot 5—10 injekció után következett be és 3—4 hónapig tartott. A kezelés nem mindig volt ilyen szerencsés, sok állat csontvelőkimerülés következtében elpusztult. A leukaemiás egereken elért kedvező eredmények valószínűvé tették, hogy a szernek az emberi vérképzés, mindenekelőtt pedig a nyirokrendszer kóros burjánzásainál is, hasonló hatással kell bírnia. Ez a feltevés később a betegágynál valónak bizonyult. 24 órán belül elpusztult állatok boncolásakor a szerveken passzív hyperaemiát és mérsékelt enteritist találunk. Többnapos hatás után a lép megkisebbedik, a nyirokcsomók alig lelhetők fel. A duodenum és a bél erősen felpuffadt, amit gáz és folyadék felszaporodása okoz. A nyálkahártya vérbő, helyenként kisebb vérzések láthatók. A BCM histológiai hatása a szervekre és daganatokra . A leukaemiás egerek rendelkezésünkre bocsátásáért Hetényi Géza dr. akadémikusnak és Kelemen Endre dr. kandidátusnak köszönetünket fejezzük ki. 2. táblázat. Különböző mustár származékok toxicitása 3 sz tábla. A BCM különböző dosisainak hatása egészséges egerek fehérvérsejtjeire 10 50 100 200 250 mg BCM HNS—OXYD hn2 HN, TEM MLD ............................................................................ 160,0 mg/kg 130,0 3,0 2,2 1,1 ld50.............................................................................. 80—100 80,0 1,6 1,25 0,9 MTD ............................................................................. 50 40 1,0 0,8 0,25 MED ............................................................................ 1.0 1.0 0,1 0,2 0,1—0,2 Chemotherápiás index (MTD/MED) ..................... 50 40 104 2.5 Közepes therápiás dosis............................................ 10—15 20 0,8 0,2—0.3 Kumulációs maradék 24 h múlva [Druckrey (9)] 25% 45% 75% 90% 40% 982