Orvosi Hetilap, 1966. július (107. évfolyam, 27-31. szám)
1966-07-03 / 27. szám - Hirschler Imre: Az oralis anticoncepció
ORVOSI HETILAP 1251 vagy fogamzókészséget időlegesen megszünteti. Nem új törekvés ez, megtaláljuk az emberiség történetének kezdeti időszakában (25). Próbálkoztak különböző növényi kivonatokkal. A lithospermium ruderale levelét az amerikai indiánok régóta használták fogamzásgátlásra. Feltételezik antigonadotropin hatását, amelyet in vitro bizonyítottak is (26). Belőle stabil és hatásos extractumot nem sikerült készíteni. Sanyal szerint (27) a borsóból isolált metaxylohydrochinon 50—75%-kal csökkenti a terhesség előfordulását; hazai szerző is hatásosnak találta, de biztonsága elmaradt a pesszáriumé és condomé mögött (28). Kerestek antispermatogén hatású kémiai anyagokat. Ilyenek a nitrofuránok, amelyek azonban szükséges adagban nem tolerálhatók (29). A bis/dichloracetyl/diaminok állítólag hatásosak, de az alkohol legkisebb adagjai súlyos tüneteket váltanak ki (30). Hormonokkal lehet ugyan befolyásolni a spermatogenesist, de ezek hatására a herék hormontermelő működése, vele a libido és potentia csökken, sőt megszűnik. A férfinál alkalmazható „pilulát” még nem fedezték fel, de kutatják, és remélik, hogy a közeljövőben előállítják. Nem új, hanem újonnan rehabilitált anticonceptiós eljárás az intrauterin pesszárium. Gräfenberg 1928- ban javasolta, használatát később a szakemberek néhány előfordult kismedencei gyulladás miatt elvetették. 1959-ben Oppenheimer és Ishikawa számoltak be igen kedvező tapasztalatokról. 1962-ben New Yorkban tartott konferencián az a vélemény alakult ki, hogy megfelelő feltételek között alkalmazva, hatásos és csak jelentéktelen veszéllyel járó eljárás (31). Kedvezőek a kezdeti eredmények a szegedi klinikán is (32). Hazánkban a születésszám emelkedése kívánatos, így az új fogamzásgátló eljárások közül csak annak van jelentősége, amely az egyén számára a védekezésnek az eddigieknél kellemesebb, esztétikusabb, tehát könnyebben elfogadható, mégis biztonságosabb és egyszerűbb módját jelenti. Ezek figyelembe vételével az újabb kutatások közül a per os hatásos, ovulatiót gátló szintetikus steroidok alkalmazása az egyetlen, amely a gyakorlat számára megérett és az eddigi tapasztalatok alapján az öszszes követelményünknek megfelel. Az oralis ovulatio-gátlók A hormonális anticonceptio physiológiás alapja az, hogy terhesség alatt időleges sterilitás keletkezik. A placentában termelődő nagy mennyiségű oestrogen és progesteron gátolja a hypophysis gonadotrop hormonjainak kiválasztását, ennek következtében a petefészek működése felfüggesztődik (33). A corpus luteum időleges sterilitást okozó hatását Haberland észlelte, illetve bizonyította 1921-ben (34). Vemhes állat petefészkének hasonló fajú érett nősténybe ültetése átmeneti meddőséget eredményezett. Papanicolaou, Phillips és mások mutatták ki, hogy ezt a hatást a progesteron váltja ki (35, 36). Emberen 1944- ben végezték az első kísérletet. Bickenbach és Paulikovics a cyclus 7—21 napján naponta 20 mg progesteront adtak intramusculárisan és ezzel megakadályozták a tüszőérést, illetve tüszőrepedést (37). Ennek a felfedezésnek gyakorlati felhasználására nem került sor. Az injectiós kezelés nehézkes, per és pedig a progesteronnak legalább napi 300 mg-jára van szükség Pincus szerint (38) Ishikawa és munkatársai még ezen mennyiség alkalmazásától sem látták bizonyítottnak az ovulatiógátlást (39), ezt meggyőzően csak napi 1000 mg-os adagokkal lehetett elérni (40). Ebben a vonatkozásban nem 93* láttak meggyőző és állandó hatást az 1939-ben bevezetett per és valamivel hatásosabb pregneninolontól sem (aethyniltestosteron, Colutoid) (41, 42). Ismeretessé vált, hogy nemcsak a progesteronnak, hanem az oestrogen és androgen hormonnak is van ovulatiógátló hatása. Ilyen irányú felhasználásukra mégsem került sor, részben a kellemetlen mellékhatások miatt (virilisatio, mastodynia, excessiv vérzés), részben folyamatos kezelés mellett a hatásosságában sem bíztak (43, 44). Intenzív kutatás indult meg orálisan hatásos progestatív anyagok előállítására. 1954-ben Djerassi és munkatársai synthetizáltak különböző progestativ steroidokat (45), amelyek orálisan aktívnak mutatkoztak. Pincus és munkatársai mintegy 200 új vegyületet vizsgáltak felül és közülük 3 (norethisteron, ethylnortestosteron, norethynodrel) igen hatásos ovulatió gátlónak bizonyult (38). A norethynodrel előállítása közben, melléktermékként aethyniloestradiol-3-methylaether (mestranol) keletkezett. Ettől is megtisztítva az anyagot, kiderült, hogy az ovulatiót gátló hatás csökkent és egyidejűleg az endometrium nagyfokú atrophiája következett be. Ez a felismerés vezetett egyrészt ezen anyagok felhasználására az endometriosis gyógyításában, másrészt azonban célszerűnek látszott ovulatio gátlásra a progestatív anyagok oestrogenekkel való combinálása. A combinatio előnye, hogy kevesebb progestatív anyag elegendő, így a melléktünetek ritkábbak és enyhébbek, amellett a készítmény előállítási ára csökken, mert a progestatív anyag drágább, mint az oestrogen. Az oestrogen hozzáadása fontos azért is, hogy az endometrium atrophiájának elejét vegyük, és áttöréses vérzés ne keletkezzék. Az endogen oestrogen-progesteron termelés ugyanis az ovulatiógátlás folytán megszűnik, és bár egyes 19-norsteroid lebomlása során részben oestrogénné alakul, ennek mennyisége nem elég az endometrium regressiójának megakadályozására. A combinált készítmények közül, amelyeket a cyclus 5—25 napjáig vetetünk, legjobban elterjedt Enovid, kezdetben 10 mg norethynodrelt és 0,15 mg mestranolt tartalmazott, később a norethynodrel 5 mg-ra, majd 2,5 mg-ra csökkent, a mestranol 0,10 mg-ra. Hasonlóan változott a többi készítmény is mennyiségi vonatkozásban: a Lynciol progestogen tartalma pl. a kezdeti 5 mg-ról 2,5 mg-ra csökkent. Az Ovulen 1 mg progestogen mellett 0,10 mg mestranolt tartalmaz. Optimális dosis a gyógyszerek azon legkisebb mennyisége, amely teljes hatásosság mellett a legkevesebb melléktünetet okozza. Hatásmechanizmus: Az ovulatiógátlást bizonyítja a basalis hőmérséklet, a hüvelykenet cytológiai vizsgálata, a cervixnyák viselkedése, a pregnandiol ürítés mértéke (a 19-norsteroidok nem bomlanak le pregnandiolra), az endometrium biopsiája. Laparotomia és caldoscopia révén sem találtak az ovariumban egyetlen corpus luteumot sem (46, 47). Az ovarium inactív, néha atrophiás jellegűvé válik, a kéreg stromája az esetek felében fibroticus. A változás reversibilis. A combinált készítmények fogamzásgátlásban elért 100%-os hatásos