Orvosi Hetilap, 1969. szeptember (110. évfolyam, 36-39. szám)

1969-09-07 / 36. szám - Pharmakogenetika

1* ORVOSI HETILAP seket mutatnak gyógyszerbontó enzymkészletük te­kintetében, így pl. a vízben élők általában nem ren­delkeznek gyógyszerek konjugációjához vagy oxy­­dációjához szükséges enzymekkel; a kétéltűek gyógyszerkonjugációra általában ugyancsak képte­lenek (2. ábra). Messze vezetne s ezért nem is célom ezeknek az önmagukban is érdekes megfigyelések­nek a részletes elemzése, de futó áttekintésük fel­villantja a phg. kapcsolópontjait az általános bioló­giához. A gyógyszerbontó enzymkészlet egyedi, egyéni fejlődésének ennél közvetlenebb, a humán medici­nához szorosan kapcsolódó aspektusa van. Állatkí­sérleti modellek, majd — bár jóval kisebb számú — exakt klinikai megfigyelések egybehangzóan bizo­nyítják, hogy az újszülöttek, különösen pedig a kis súlyú újszülöttek és az összes életfunkcióikban, így enzymológiai tekintetben is „éretlen” koraszülöt­tek gyógyszertűrőképessége heteken, esetleg 2—3 hónapon át is jelentősen eltér érett, idősebb társai­kétól, s méginkább a felnőttekétől. Bizonyos phar­­makonok metabolizálását végző enzymek (pl. a máj­ban a glukuronyl transferase, vörösvérsejtjeikben a methaemoglobin reductase és glukose-6-phosphat dehydrogenase) működése a születés után teljesen hiányozhat, vagy csak részleges. Ez a magyarázata —­ egyéb, pharmakodynamiai sajátosságaik (22, 26, 36) mellett —, hogy új- és koraszülöttek gyógysze­res kezelésében miért különösen veszélyesek a chloramphenicol, sulfonamidok, K-vitamin analó­gok, anilinszármazékok és methaemoglobin-képzők. Ezt az időleges, csak az élet első 60—90 napjában fenyegető „transitorikus enzymopathiát” a gyakorló gyermekorvos hatásaiban jól ismert, újszülöttnek, koraszülöttnek történő gyógyszerrendeléskor figye­lembe is veszi, a neonatologia és pedologia (­ pe­­diátriai physiologia), pedig az újszülött adaptációja részjelenségeként tartja számon. Érthető, hogy e kérdés — mely egyben a klinikai pharmakológiá­­nak is része — a gyermekgyógyászati gyógyszertan­ban az érdeklődés középpontjában áll (20, 26, 27, 28, 35). A gyógyszerbontó enzymek átmeneti, „érési”, transitorikus enzymelégtelenségétől — amely tehát 2—3 hónap alatt megszűnik, mert az enzymműkö­­dést irányító genetikus információ végül is hibátlan, helyes jelzéseket küld, csak „késve” — elkülönülnek a genetikusan determinált, állandó, egész életre szó­ló gyógyszerbontó enzymhibák. Akár átmeneti azonban, akár végleges egy bizonyos enzymhiba, és akár újszülött, akár aggastyán a hordo­zója, a következmény végül is azonos. Ezért elméleti­leg lényegtelen a hiba múló vagy maradandó volta. Ez is indokolja a transitorikus enzymhibáknak a pharma­­kogenetika keretein belül történő ismertetését (23, 26). Ha a szervezetben — akár ideiglenesen, akár véglegesen — egy vagy több gyógyszerbontó enzym működése elégtelenné válik, ezt az állapotot látens enzymopathiának, lappangó enzymelégtelenségnek nevezzük. A „látens” jelleg von határt a „manifest” enzymopathiák felé, amelyeket általában „az anyag­csere világrahozott anomáliái” vagy „veleszületett anyagcserebetegségek” vagy egyszerűen — de igen felületesen — csak „enzymopathiák” névvel illet­nek („inborn errors of metabolism”) (9, 24, 25). Ez a ma már kb. 200 enzymhibát összefoglaló gyűjtő­név olyan rendellenességeket foglal össze, amelyek önmagukban, külső hatások (pl. gyógyszerek) alkal­mazása nélkül is láthatók, érzékelhetők, vagyis ma­nifest tüneteket okoznak. Ahhoz viszont, hogy lá­tens enzymopathia tüneteket okozzon, testidegen anyagok, pl. élelmi anyagok, ivóvíz, pharmakogene­­tikai jellegű enzymopathia esetén pedig az enzym­­hez tartozó, az enzym szubsztrátumának tekinthető gyógyszer vagy gyógyszerek szervezetbe juttatása szükséges. A pharmakogenetikai jellegű látens en­zymopathiák tehát kizárólag gyógyszerek hatására válnak manifestté, okoznak tüneteket. Ha a látens enzymopathiában szenvedő egyént véletlen folytán soha nem kezelnek a számára veszélyes gyógyszer­rel, látens enzymopathiája haláláig tünettelen ma­rad. A gyógyszerbontó enzym hibáját mai tudásunk sze­rint végeredményben a szóbanforgó enzym genetikus kódjának „sajtóhibája”, vagyis génmutáció okozza. A következmény: mennyiségi vagy minőségi enzymhiba ( a normálistól eltérő szintézis, lebontás, apoenzymkép­­zés, aktivátorok vagy inhibitorok bekapcsolása, stb.), amely az illető enzym normális jellegét megváltoztatja; ez az egyazon enzymre vonatkozó „sokféleség” az en­­zym-polymorphismus (2, 8). Gyakorlati szempontból a pharmakogenetikai látens enzymopathiák három nagy csoportja külö­níthető el: 1. a gyógyszerbontó enzym (enzymek) aktivi­tása csökken; 2. atypusos enzym képződik a typusos helyett; 3. normálisan jelen nem levő gyógyszerbontó enzym képződik és lép működésbe. Ha a látens enzymopathiás veszélyeztetett egyént azzal a gyógyszerrel kezelik, amelyet csak hibásan képes metabolizálni, a következmény — a gyakoriság sorrendjében — háromféle lehet: 1. szo­katlan mellékhatás, 2. mérgező hatás, vagy 3. gyen­gített hatás (3. ábra). A toxikológiától a phg. tehát abban különbö­zik, hogy a „mérgező” gyógyszerhatást, ill. mellék­hatást a gyógyszer átlagos, nem toxikus adagja idé­zi elő. Ha a pharmakon megszokott adagjától az orvos az ábrán feltüntetett, végső soron mindhárom eset­ben egyaránt „szokatlan” gyógyszerhatás egyikét észleli, ezt jelentenie kell az Országos Gyógyszeré­­ vízben élők kétélt­ fiek Szárazföldiek 2. ábra. Conjugado OxydaMo 1,2--3 -4,5 -4-+ 2079

Next