Orvosi Hetilap, 1969. szeptember (110. évfolyam, 36-39. szám)
1969-09-07 / 36. szám - Pharmakogenetika
1* ORVOSI HETILAP seket mutatnak gyógyszerbontó enzymkészletük tekintetében, így pl. a vízben élők általában nem rendelkeznek gyógyszerek konjugációjához vagy oxydációjához szükséges enzymekkel; a kétéltűek gyógyszerkonjugációra általában ugyancsak képtelenek (2. ábra). Messze vezetne s ezért nem is célom ezeknek az önmagukban is érdekes megfigyeléseknek a részletes elemzése, de futó áttekintésük felvillantja a phg. kapcsolópontjait az általános biológiához. A gyógyszerbontó enzymkészlet egyedi, egyéni fejlődésének ennél közvetlenebb, a humán medicinához szorosan kapcsolódó aspektusa van. Állatkísérleti modellek, majd — bár jóval kisebb számú — exakt klinikai megfigyelések egybehangzóan bizonyítják, hogy az újszülöttek, különösen pedig a kis súlyú újszülöttek és az összes életfunkcióikban, így enzymológiai tekintetben is „éretlen” koraszülöttek gyógyszertűrőképessége heteken, esetleg 2—3 hónapon át is jelentősen eltér érett, idősebb társaikétól, s méginkább a felnőttekétől. Bizonyos pharmakonok metabolizálását végző enzymek (pl. a májban a glukuronyl transferase, vörösvérsejtjeikben a methaemoglobin reductase és glukose-6-phosphat dehydrogenase) működése a születés után teljesen hiányozhat, vagy csak részleges. Ez a magyarázata — egyéb, pharmakodynamiai sajátosságaik (22, 26, 36) mellett —, hogy új- és koraszülöttek gyógyszeres kezelésében miért különösen veszélyesek a chloramphenicol, sulfonamidok, K-vitamin analógok, anilinszármazékok és methaemoglobin-képzők. Ezt az időleges, csak az élet első 60—90 napjában fenyegető „transitorikus enzymopathiát” a gyakorló gyermekorvos hatásaiban jól ismert, újszülöttnek, koraszülöttnek történő gyógyszerrendeléskor figyelembe is veszi, a neonatologia és pedologia ( pediátriai physiologia), pedig az újszülött adaptációja részjelenségeként tartja számon. Érthető, hogy e kérdés — mely egyben a klinikai pharmakológiának is része — a gyermekgyógyászati gyógyszertanban az érdeklődés középpontjában áll (20, 26, 27, 28, 35). A gyógyszerbontó enzymek átmeneti, „érési”, transitorikus enzymelégtelenségétől — amely tehát 2—3 hónap alatt megszűnik, mert az enzymműködést irányító genetikus információ végül is hibátlan, helyes jelzéseket küld, csak „késve” — elkülönülnek a genetikusan determinált, állandó, egész életre szóló gyógyszerbontó enzymhibák. Akár átmeneti azonban, akár végleges egy bizonyos enzymhiba, és akár újszülött, akár aggastyán a hordozója, a következmény végül is azonos. Ezért elméletileg lényegtelen a hiba múló vagy maradandó volta. Ez is indokolja a transitorikus enzymhibáknak a pharmakogenetika keretein belül történő ismertetését (23, 26). Ha a szervezetben — akár ideiglenesen, akár véglegesen — egy vagy több gyógyszerbontó enzym működése elégtelenné válik, ezt az állapotot látens enzymopathiának, lappangó enzymelégtelenségnek nevezzük. A „látens” jelleg von határt a „manifest” enzymopathiák felé, amelyeket általában „az anyagcsere világrahozott anomáliái” vagy „veleszületett anyagcserebetegségek” vagy egyszerűen — de igen felületesen — csak „enzymopathiák” névvel illetnek („inborn errors of metabolism”) (9, 24, 25). Ez a ma már kb. 200 enzymhibát összefoglaló gyűjtőnév olyan rendellenességeket foglal össze, amelyek önmagukban, külső hatások (pl. gyógyszerek) alkalmazása nélkül is láthatók, érzékelhetők, vagyis manifest tüneteket okoznak. Ahhoz viszont, hogy látens enzymopathia tüneteket okozzon, testidegen anyagok, pl. élelmi anyagok, ivóvíz, pharmakogenetikai jellegű enzymopathia esetén pedig az enzymhez tartozó, az enzym szubsztrátumának tekinthető gyógyszer vagy gyógyszerek szervezetbe juttatása szükséges. A pharmakogenetikai jellegű látens enzymopathiák tehát kizárólag gyógyszerek hatására válnak manifestté, okoznak tüneteket. Ha a látens enzymopathiában szenvedő egyént véletlen folytán soha nem kezelnek a számára veszélyes gyógyszerrel, látens enzymopathiája haláláig tünettelen marad. A gyógyszerbontó enzym hibáját mai tudásunk szerint végeredményben a szóbanforgó enzym genetikus kódjának „sajtóhibája”, vagyis génmutáció okozza. A következmény: mennyiségi vagy minőségi enzymhiba ( a normálistól eltérő szintézis, lebontás, apoenzymképzés, aktivátorok vagy inhibitorok bekapcsolása, stb.), amely az illető enzym normális jellegét megváltoztatja; ez az egyazon enzymre vonatkozó „sokféleség” az enzym-polymorphismus (2, 8). Gyakorlati szempontból a pharmakogenetikai látens enzymopathiák három nagy csoportja különíthető el: 1. a gyógyszerbontó enzym (enzymek) aktivitása csökken; 2. atypusos enzym képződik a typusos helyett; 3. normálisan jelen nem levő gyógyszerbontó enzym képződik és lép működésbe. Ha a látens enzymopathiás veszélyeztetett egyént azzal a gyógyszerrel kezelik, amelyet csak hibásan képes metabolizálni, a következmény — a gyakoriság sorrendjében — háromféle lehet: 1. szokatlan mellékhatás, 2. mérgező hatás, vagy 3. gyengített hatás (3. ábra). A toxikológiától a phg. tehát abban különbözik, hogy a „mérgező” gyógyszerhatást, ill. mellékhatást a gyógyszer átlagos, nem toxikus adagja idézi elő. Ha a pharmakon megszokott adagjától az orvos az ábrán feltüntetett, végső soron mindhárom esetben egyaránt „szokatlan” gyógyszerhatás egyikét észleli, ezt jelentenie kell az Országos Gyógyszeré vízben élők kétélt fiek Szárazföldiek 2. ábra. Conjugado OxydaMo 1,2--3 -4,5 -4-+ 2079