Orvosi Hetilap, 1969. szeptember (110. évfolyam, 36-39. szám)
1969-09-07 / 36. szám - Pharmakogenetika
2686 ORVOSI HETILAP szeti Intézetben működő ún. Gyógyszerbiztonsági Bizottságnak az e célra szolgáló űrlapokon. Ez ugyanis az első lépés a pharmakogenetikai enzymopathiák felismeréséhez. Egy gyógyszer gyakori bejelentése vagy pl. a genetikai tanácsadáson elhangzó, „gyógyszerártalom”-ra utaló panasz (a Szegedi Genetikai Tanácsadó kérdőíve is tartalmaz ilyen irányú kérdést) a szokatlan mellékhatás phg.-i hátterének alapos gyanúját kelti és indokolttá teszi a pharmakogenetikai diagnosztika további, „célzott” lépéseit. Ezek közül a legfontosabbak: 1. a gyógyszer részletes pharmakodynamiai tömegvizsgálata. Ilyenkor legtöbbnyire egy viszonylag könnyen mérhető és összehasonlítható, ugyanakkor jellemző paramétert (vérszint, felezési idő, közti termék ürítése, alvási idő stb., stb.) tesznek vizsgálat tárgyává tömegesen (családban, nagyobb populációban), egypetéjű ikrekben és egészséges egyedekben. A normálistól egy- vagy két irányban eltérő, abnormis csoportos szórás (bi-, ill. trimodális görbe) a normálistól eltérő gyógyszermetabolizmusra, abnormis gyógyszerbontó enzymtevékenységre mutat; 2. direkt vagy indirekt (terheléses stb.) enzymaktivitási vizsgálatok in vitro (pl. glukose-6-phosphat dehydrogenase, glutathion reductase, atropin esterase, pseudocholinesterase) és in vivo (glukuronyl transferase, methaemoglobin reductase); 3. az enzym összetételének megállapítását célzó kémiai-biokémiai-biofizikai vizsgálatok (mol.súly, első, stb.); 4. az enzymhiba öröklési módjára és elterjedésére vonatkozó állat- és embervizsgálatok (beleértve a populációgenetikai vizsgálatokat is); 5. egyéb modellvizsgálatok (pl. ismert enzymhibában szenvedő egyének testnedvével, szövetével; szövetkultúra-vizsgálatok, izotópos radiometriás vizsgálatok). Az elmondottak szemléltetésére néhány példát említenék a pharmakogenetikai szempontból gyakoribb látens enzymopathiák köréből. Az első a glukuronyl transferase hiánya, illetve elégtelen működése. Ez az enzym a májparenchyma sejtjeinek mitochondriumában található és működésének lényege: bizonyos gyógyszereknek és a vérsavó indirekt, oldhatatlan, kiürülésre alkalmatlan bilirubinjének glukuronsavas kötése. A glukuronsav a glukoséből származik. Mind a glukuronizálandó pharmakonok (sulfonamidok, chloramphenicol, Novobiocin, PAB, PAS, salicyl, aminopyrin, acetanilid, opiátok, barbiturátok, glukocorticoidok, oestrogének, progesteron, K-vitamin analógok, menthol-phenolphthalein származékok), mind az epefesték vízoldékonnyá, kiürülésre alkalmassá tételéhez megfelelő glukuronyl-transferase működés szükséges. Ha ez nincs biztosítva, hiányos, elégtelen, úgy a következmény háromféle lehet: 1. a csökkent aktivitású enzymet a szervezet a gyógyszer metabolizálásra használja fel, a felszaporodó indirekt epefesték beivódik a központi idegrendszer dússejtjeibe (magicterus); 2. a szervezet az enzymet a hyperbilirubinaemia leküzdésére használja fel, következésképpen a gyógyszer glukuronizálása elégtelen, amely a „normális” gyógyszeradag ellenére gyógyszermérgezést okoz és 3. sajátosan Novobiocin esetében a helyzet még olyan értelemben súlyosbodik, hogy a Novobiocin (és talán egyéb gyógyszerek is?) maga is csökkenti a glukuronyltransferase képződését. Könnyen belátható e hiba sajátos gyermekgyógyászati veszélye: új- és koraszülöttek — akikben gyakori a hyperbilirubinaemia és ezen enzym transitorikus elégtelenségének együttes fennállása — gyakran szorulnak a felsorolt gyógyszerek valamelyikére. Pedig ha elkerülnék a glukuronizálandó pharmakont, csekély enzymaktivitásuk esetleg leküzdené a hyperbilirubinaemiát. A glukurolizálandó gyógyszerekkel történő kezelés — amely talán fontos, talán kevésbé indokolt valamely kísérő betegség gyógyításához — gyógyulásuk esélyét paradox módon ronthatja! A glukuronyl transferase-elégtelenség genetikusan örökölt formáját állatokban („Gunn-patkányok”) és emberben (familiáris nem — haemolytikus anaemiák, Crigler—Najjar-betegség, Gilbertkór stb.) egyaránt észlelték. Azt is tudjuk ma már, hogy a kórállapot autosomalisan recessive öröklődik. A diagnózishoz, ill. a beteg gént hordozók felismeréséhez az icteruson kívül sajátos terhelési próbák is hozzásegítenek (mentholterhelést, salicylterhelést követő glukuronizált metabolit vizsgálat). A glukuronyl transferase elégtelen működésével járó veszélyek elhárítására szolgál az enzym mesterségesen, méghozzá — érdekes módon — gyógyszerrel indukált serkentése. A gyógyszeres enzymindukció — amely a phg. egyik új, nagy gyakorlati hasznot ígérő ága (3, 13, 14, 20, 33) — ebben az esetben barbiturátokkal történik: a barbitursav, mint megfigyelték, glukuronyltransferase-indukciót okoz s ez a kezelési mód újszülöttek és koraszülöttek hyperbilirubinaemiájának csökkentésére a siker reményében megkísérelhető (5, 20, 25, 30). Atypusos gyógyszerbontó enzym képzésén, ill. működésén alapul a phg.-i vizsgálatokban ugyancsak jelentős és sokoldalúan vizsgált acetyltransferase- vagy INH-polymorphismus. A májsejtek mitochondriumában helyet foglaló acetyltransferase az isonicotinsavhydrasid (INH, Isonicid) és kívüle még néhány más pharmakon (sulfamid, hydrolizin, phenelzin) acetylálását kata SZOKATLAN MÉRGEZŐ GYENGÍTETT MELLÉKHATÁS HATÁS HATÁS 3. ábra.