Orvosi Hetilap, 1983. december (124. évfolyam, 49-52. szám)
1983-12-04 / 49. szám - Kecskeméti Valéria: Proszanoidok (prosztaglandinok, tromboxánok, prosztaciklin) és leukotriének
összehúzó aktivitással rendelkező, gyorsan bomló anyag, a tromboxán A2 keletkezik (8). Vane és mtsai számos szervhatáson alapuló módszert dolgoztak ki (ún. bioassay system) a keringésbe bekerült és a különböző szervekben termelődő anyagok kimutatására (9, 10). Először az eltérő biológiai hatás alapján különítették el a különböző prosztaglandinokat is (11). Ezen módszerek segítségével Vane 1971-ben megállapította, hogy az aszpirin és az egyéb nem szteroid gyulladásgátlók gátolják az arachidonsavból endoperoxidot képző egyik enzim, a ciklooxigenáz működését (12). 1976-ban Vane Moncadaval, Buntinggal és a krakkói farmakológiai tanszék professzorával, Gryglewskivel kimutatta, hogy az érfal főleg endothel rétegében az endoperoxidokból egy labilis értágító és vérlemezke aggregációt gátló hatású anyag képződik, melyet prosztaciklinnek neveztek el (13, 14, 15). Később bebizonyosodott, hogy a prosztaciklin az eddig ismert leghatásosabb endogén vérlemezke aggregációt gátló anyag. A tromboxán A2 felfedezése után sikerült azonosítani a korábban Piper és Vane által leírt( 10) anaphylaxiában felszabaduló gyorsan bomló éröszszehúzó hatású anyagot (rabbit aorta contracting substance, RCS) a tromboxán A2-vel. A 70-es évek közepére tisztázódott a prosztaglandinok és egyéb végtermékek bioszintézisének mechanizmusa, a végtermékek egymással való kapcsolata és szerepük bizonyos élettani folyamatokban. A rendkívül bonyolult bioszintézis egyszerűsített változata látható az 1. ábrán. A sejtmembrán foszfolipidjeiből szabadul fel az arachidonsav, ezt a felszabadulást gátolják meg a glukokortikoidok (16). Az arachidonsavból gyorsan bomló intermedier termékek az endoperoxidok (PGG, PGH2) keletkeznek, ezt az átalakulást katalizáló enzimkomplex egyik enzimét a ciklooxigenázt gátolják a szalicilátok és az egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentők (indometacin, naproxén stb.). Az endoperoxidokból képződnek egyrészt a különböző szervekben a különböző hatással rendelkező prosztaglandinok (PGE, PGF stb.), másrészt főleg a vérlemezkékben keletkezik a rendkívül aktív érösszehúzó (vérnyomásnövelő) hatással és vérlemezke aggregációt fokozó hatással rendelkező labilis anyag a tromboxán A2 és aktív metabolitja a tromboxán B2, harmadrészt főleg az érfalak endothel sejtjeiben keletkezik a vérnyomáscsökkentő és erős vérlemezke aggregációt gátló hatású prosztaciklin (PGI2). A két ellentétes hatású és intracelluláris hatásmechanizmusú anyag a prosztaciklin és tromboxán A2 jelentős szabályozó szerepet játszik a véralvadás mechanizmusában és bizonyos kardiovaszkuláris betegségek pathomechanizmusában. Az endoperoxidokból kiinduló különböző reakcióutaikat (tehát a PGk, TxA2, PGI2 keletkezését) specifikus enzimrendszerek szabályozzák és szelektív gátlószerek bénítják (14, 15, 18, 19, 20). A különböző szövetek ciklooxigenáz enzimeinek érzékenysége a ciklooxigenáz-gátlószerek iránt nem egy sor 2968 ma (pl. az aszpirin kis dózisa iránt a vérlemezke ciklooxigenáza érzékenyebb, mint az érfalé) (17) Ennek nagy elméleti és gyakorlati jelentősége is van, mert a szalicilátok megfelelő (dózis és tartam) adagolásával szelektívebben lehet bénítani a TxA2 szintézist és így szelektívebb terápiás célt lehet elérni (20). Prosztaglandinok farmakológiai hatásai A PGk sokrétű farmakológiai hatásának hátterében a simaizom működésében bekövetkező változások állnak. Ezek alapján történt a PG felfedezése is. A PGk a különböző simaizmok működését nem egyforma jelleggel befolyásolják: a hatás függ az állatfajtától, akülönböző PG’k-től és a szövetek endokrin állapotától (19, 22). Bronchus simaizom elernyed PGE 1 és E2 hatására, összehúzódik PGF2a, endoperoxidok (PGG2, H2) és TxA2 hatására (22, 23).A gyomor-bél rendszer hosszanti izmai összehúzódnak PGE és F származékok hatására, a körkörös izmokat az E csoport relaxálja az PGFk összehúzzák (22, 24). In vivo adva mind az E, mind az F származékok hasmenést okoznak (24, 25). Uterusra kifejtett hatás nagyon eltérő: jelentős eltérés mutatkozik az in vitro és in vivo kísérletekben kapott adatokban. Általában a PGF2a mindig összehúzó hatással rendelkezik, az E származékok kimetszett nem terhes emberi uterus rostot elernyesztettek, in vivo kontraháltak (22, 26, 27). Nagyrészt az uterus simaizomra gyakorolt öszszehúzó hatáson keresztül fejtik ki a PGE származékok és PGF2a a menstruációt kiváltó és szülést megindító hatásukat (26, 27, 28). Az érfal simaizomra való hatásából következnek a prosztaglandinok kardiovaszkuláris és vese hatásai. A PGE és A származékok erős vasodilatátorok, bár értágító hatásuk nem minden éren jelentkezik egyforma erősséggel (22, 29, 30). A PGF2 a speciestől és értől függően szűkítő és tágító hatással is rendelkezhet (29, 30). Az endoperoxidok, mint közti termékek mindkét hatással rendelkeznek. Az a kevés közlemény, ami a TxA2 érhatásaira vonatkozik, egységesen az egyik legerősebb endogén Vasokonstriktor anyagként említi (31). A szisztémás vérnyomást a PGE és A származékok csökkentik. Izolált szívkészítményeken csak gyenge pozitív inotróp hatást mutatnak (29, 30). Kis koncentrációban a PGE, E2, F2a és A1 serkenti a szívizom sejtmembránon keresztüli depolarizációs mechanizmust (32). A vérlemezkéken a PGE és D2 aggregációgátló hatással rendelkezik (22, 18, 20). Az E2 koncentrációtól függően gátló és serkentő hatást egyaránt kifejthet (22). Az endoperoxidok és a TxA2 a legerősebb aggregációt serkentő endogén anyagok közé tartoznak (7, 8, 18, 20). A gyomor-bél rendszerre való hatásnál a simaizom hatásokon kívül jelentős a PGE származékok és A gyomorsav szekréció gátló hatása. Gátolják továbbá a különböző experimentális ultus kifejlődését is (24, 44, 45, 46, 115). Központi idegrendszeri hatásaik közül kiemelném a PGE-k alkalmazásánál észlelt szuport, katatoniát és lázat (22, 34, 35). Feltételezik, hogy a pirogén okozta láz keletkezésében a jelsza-